Pour répondre au nombre croissant de voitures, il devint nécessaire de paver davantage de routes. En 1921, le Congrès adopta la loi dite Federal Aid Highway Act, qui prévoyait la création d’un réseau routier couvrant l’ensemble du pays. Quelques années plus tard, les projets de routes inter-États furent approuvés pour les 48 États. La Route 66 s’étendait sur plus de 3 800 km, reliant Chicago à Santa Monica, en Californie. Cy Avery, le commissaire aux routes de l’Oklahoma, connu sous le nom de « père de la Route 66 », la surnomma « la rue principale de l’Amérique ». Cette route était considérée comme la principale voie reliant les Grands Lacs à la côte Pacifique.

La Route 66 fut officiellement créée en 1926. Le tronçon de l’Illinois de la Route 66 commença comme une route à deux voies, baptisée SBI4, qui suivait le tracé de l’ancienne Pontiac Trail de Chicago à St. Louis. Au départ, la SBI4 commençait à Cicero, mais le nom de « Route 66 » qu’on lui attribua fit augmenter le trafic. Le point de départ fut donc déplacé à Michigan Avenue et Jackson Boulevard à Chicago.

Ogden Avenue a toujours été une artère importante pour entrer et sortir de Chicago. Cette rue est parallèle à la branche sud de la rivière Chicago, qui était jadis la principale voie navigable vers le Mississippi, et à la voie ferrée Chicago, Burlington & Quincy. À son époque, la Route 66 marqua l’apogée d’Ogden Avenue et des quartiers qu’elle traversait. Si la Route 66 était autrefois un emblème de la culture automobile américaine, elle continue à jouir de ce statut aujourd’hui. Des années 1920 aux années 1950, des dizaines de garages de réparation, de vendeurs de pneus et de concessionnaires automobiles s’installèrent le long de la route.

Le développement du réseau autoroutier interétatique, fruit d’une loi signée par le président Dwight D. Eisenhower, entraîna le déclassement de la Route 66 et la disparition de nombreux commerces d’Ogden Avenue à Chicago. Les automobilistes purent emprunter une route plus rapide desservant les banlieues sud-ouest et le centre de l’Illinois. La construction de l’Interstate 55 débuta dans les années 1960 et, en 1977, les panneaux « End of Route 66 » (Fin de la Route 66) furent retirés de Jackson Boulevard. Quelques restaurants et ateliers de réparation, situés le long d’Ogden Avenue, continuent d’exposer des souvenirs de la Route 66, afin de garder une trace éternelle des années passées sur l’autoroute la plus mythique d’Amérique.

Ben Geller Chevrolet, avec son emblématique enseigne au néon rouge et bleu, brillait dans la nuit pour les acheteurs de voitures qui pouvaient s’émerveiller devant les derniers modèles exposés derrière la vitrine. Sid Luckman, le quarterback des Bears, fut même le propriétaire d’une concession Chrysler/Plymouth installée sur cette route. Parmi les monuments qui subsistèrent, le Castle Car Wash de Louis Ehrenberger, une station-service et un garage flanqués d’une tourelle crénelée, devint un site incontournable sur la Route 66. Les années pendant lesquelles l’établissement ouvrit, des années 1920 aux années 1970, coïncidèrent avec l’apogée de la route.

Pendant la majeure partie de l’époque de la Route 66, North Lawndale était un quartier à prédominance juive, dont de nombreux habitants parlaient russe. Vers 1945, environ 65 000 juifs vivaient dans ce quartier. Ce quartier dynamique accueillit d’importantes institutions communautaires, notamment des synagogues, un orphelinat, une maison de retraite et l’hôpital Mount Sinai, qui est toujours en activité.

Cependant, North Lawndale connut un changement de direction important dans les années 1960, lorsque les services routiers détournèrent le trafic de la Route 66 vers la Congress Expressway, puis vers l’Interstate 55. Cette transformation majeure contribua progressivement à faire chuter le nombre d’habitants après que le quartier atteignit son apogée en 1960, avec 124 937 habitants. De nombreuses entreprises automobiles fermèrent également leurs portes en raison de la diminution du nombre de visiteurs empruntant l’ancienne Route 66. Les bâtiments qu’ils laissèrent derrière eux sont aujourd’hui occupés par quelques revendeurs de pièces détachées et ateliers de réparation, dont beaucoup revendiquent leur attachement à la Route 66.

En 1929, plus de 40 000 hommes et femmes se rendaient au travail sur le vaste site de 57 hectares et empruntaient la Route 66 pour s’y rendre et transporter des marchandises. Pendant la Seconde Guerre mondiale, Hawthorne contribua à l’effort de guerre en fabriquant des simulateurs de vol, des détecteurs de sous-marins, des fusibles de mines et des radios pour les avions, les chars et l’artillerie. La Route 66 joua un rôle important puisqu’elle servit à transporter du matériel de guerre. Bien qu’optimaux pour la fabrication d’armement, les bâtiments de Hawthorne datant du début du XXe siècle ne permettaient pas de contrôler la température et l’humidité de manière suffisante pour pouvoir fabriquer des équipements de commutation électroniques modernes. Lors de ses dernières années d’activité, l’entreprise réorienta son activité et commença à fabriquer des câbles de cuivre torsadés pour former des fils téléphoniques. Au milieu des années 1980, Hawthorne Works mit fin à son activité et l’usine ferma ses portes alors qu’elle n’employait plus que 1 100 salariés.

La présence de la Route 66 laissa une trace importante dans Little Village, notamment parce qu’elle favorisa une telle circulation dans les environs que les ingénieurs construisirent un viaduc pour que les voitures puissent passer au-dessus de Cicero Avenue et des voies de chemin de fer Chicago, Burlington & Quincy (CB&Q) à la fin des années 1930. À l’époque, il s’agissait du « croisement dénivelé le plus compliqué jamais réalisé par le service des autoroutes de l’Illinois ». Hawthorne Works et la Route 66 contribuèrent collectivement à la croissance de Little Village, car les ouvriers industriels cherchaient des logements bon marché pour se rendre au travail et les entreprises locales profitaient de l’afflux de voyageurs. Le quartier fut d’abord colonisé par une communauté d’immigrants tchécoslovaques et polonais, puis des immigrants mexicains s’y installèrent dans les années 1960.