In den 1920er Jahren vollzog sich in den Vereinigten Staaten von America der Wandel zur Automobilnation. Schon zu Beginn des Jahrzehnts zählten die USA rund 8 Millionen Autos, dabei waren nur knapp 32.000 der 2,5 Millionen Meilen aller Landstraßen asphaltiert. Transkontinentale Reisen benötigten entsprechend viel Zeit. Ende der 1920er Jahre besaßen die Amerikaner bereits 23 Millionen Autos, viele von ihnen das erschwingliche Modell T von Henry Ford.
Mit der Anzahl der PKWs wuchs der Bedarf an befestigten Straßen. Im Jahr 1921 verabschiedete der Kongress den Federal Aid Highway Act und legte damit den Grundstein für ein landesweites Straßennetz. Nur wenige Jahre später waren die Pläne für Interstate-Routen in allen 48 Bundesstaaten beschlossene Sache, darunter die der Route 66 mit ihren mehr als 2.400 Meilen von Chicago in kalifornische Santa Monica. Cy Avery, der Highway Commissioner von Oklahoma und “Vater der Route 66”, nannte sie “The Main Street of America”. Die Route wurde zur wichtigsten Verbindung zwischen den Großen Seen und der Pazifikküste.
1926 wurde die Route 66 offiziell eröffnet. Illinois Abschnitt startete dabei zunächst in Cicero, einem Vorort von Chicago, und folgte von dort der zweispurigen SBI4 entlang des alten Pontiac Trail nach St. Louis. Mit der Ernennung der Strecke als Route 66 stieg das Verkehrsaufkommen jedoch so rasant, dass ihre Start- bzw. Endpunkte bald auf die Michigan Avenue und den Jackson Boulevard im Herzen Chicagos verlegt wurden.
Mit ihrem Verlauf parallel zum Südarm des Chicago River, der einstigen Hauptwasserstraße zum Mississippi River und den Gleisen der Chicago, Burlington & Quincy Railroad, diente die Ogden Avenue seit jeher als eine der Hauptverkehrsadern Chicagos. Ihre Blütezeiterfuhr sie, zusammen mit den Stadtteilen die sie streift, in ihrer Ära als Teil der Route 66, dem Symbol der amerikanischen Autokultur schlechthin. Von den 1920er bis in die 1950er Jahre siedelten sich Duzende Reparaturwerkstätten, Reifenlieferanten und Autohändlern entlang der Ogden Avenue an.
Ein Gesetz, unterzeichnet von Präsident Dwight D. Eisenhower, zum Ausbau des landesweiten Autobahnnetzes läutete das Ende dieser Ära ein. Bald schon fanden Autofahrer einen schnelleren Weg in die südwestlichen Vororte Chicagos und Zentral-Illinois. In den 1960er Jahren wurde mit dem Bau der Interstate 55 begonnen, und 1977 schließlich die Schilder “End of Route 66” am Jackson Boulevard entfernt. Die Stilllegung der Route 66 brachte vielen Unternehmen entlang der Ogden Avenue den Ruin. Einige wenige Restaurants und Werkstätten verblieben und sorgen mit nostalgischen Relikten dafür, dass ihr Kapitel als Teil der Geschichte der Route 66 unvergessen bleibt.